【人物与科研】齐鲁工业大学陈建宾教授课题组：电化学脱氢脱芳香化使氮中心自由基可调控C-N与N-N的键形成：生物学应用

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导语

天然产品，药物，农用化学品和材料科学中经常遇到含氮化合物。这类化合物的合成通常是通过过渡金属催化的交叉偶联和/或脱氢胺化策略来实现。但是，与含氮化合物的传统合成手段相比，相应的以氮为中心的自由基（NCR）策略属于新生阶段，这是由自由基的高反应活性和寿命短导致的。值得注意的是，氮中心自由基的产生大多数取决于锡烷基自由基和/或光化学的助剂的使用。与之相对的是，基于NCR的电化学合成利用比较有限。近日，齐鲁工业大学陈建宾教授课题组利用电化学手段实现了脱氢脱芳香化使氮中心自由基可调控C-N与N-N的键形成并研究了相关化合物在生物学上的应用。相关文章发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001510）。

团队简介

团队名称：光/电催化研究创新团队

团队负责人：陈建宾教授，2015年11月以“优等生”提前1年获得德国莱布尼茨催化研究所驻罗斯托克大学（LIKAT）博士学位，2016年3月赴美国加州大学伯克利分校开展博士后研究，2017年4月加入齐鲁工业大学开展独立科研工作。入职三年来，主持国家自然科学基金、省自然科学基金和厅局级项目5项；以通讯发表SCI文章9篇。目前主要从事光/电催化，生物质转化，金属有机化学，药物合成和功能材料等方面的研究工作。

团队成员：

周建华教授：1999年获山东大学博士学位，现为齐鲁工业大学化学与制药工程学院教授。主要研究领域为分子反应动力学的理论计算研究。

张国锋博士：2018年获南开大学博士学位，主要研究领域为无机功能材料的晶体生长与纳米材料的新合成方法、纳米材料自组装及纳米结构的新构筑途径、无机功能材料在光电磁及能源方面的应用。

马丽博士：2019获北京理工大学博士学位，目前主要从事有机多孔材料，光、电催化有机反应以及生物质转化等方面的研究。

李宝迎博士：2019年获中国地质大学博士学位，目前主要从事光催化降解反应，电催化氧还原反应，光电催化分解水产氢和产氧等方面的研究。

牛立伟博士：2019年获中国科学院大学（中国科学院山西煤炭化学研究所）博士学位，研究领域为：1.碳基能源转化：包括CO、CO₂、CH₄的催化转化，生物质催化转化；2.光电催化制氢和催化有机化学反应；3.纳米材料、碳基功能材料和单原子等材料设计：从纳米颗粒、原子簇到单原子尺度理解催化反应机理，并进行催化剂的理性设计；4.原位动态谱学表征技术，利用第一性原理研究催化反应机理。

刘思远博士：2019年获大连理工大学博士学位，现研究方向为：电催化有机反应、有机合成方法学、化学生物学。

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前沿科研成果

电化学脱氢脱芳香化使氮中心自由基可调控C-N与N-N键形成：生物学应用

吡啶并[1,2-a]苯并咪唑是一类重要的杂环化合物，它们具有多种生物活性，例如抗疟疾，抗真菌，抗肿瘤和抗病毒，以及在荧光和染料中的应用。因此，人们对它们的构造给予了极大的关注。此外，四芳基肼是天然产物双氧霉素A和B中的独特结构骨架（Eur. J. Org. Chem. 2012, 2012, 5256-5262），还可用作电催化剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1636-1639）。仲胺与氧化剂的常规过渡金属催化氧化偶联是制备它们的主要步骤。鉴于这类结构的用处以及我们对有机电化学的兴趣，作者设想通过控制电化学中的关键因素之一，即电流密度，以可调的方式提供独特的目标化合物，我们的设想基于以下原理：电流密度与电极表面的反应速率成正比，因此与反应性中间物质的浓度相关。

图1可调控电化学C-N与N-N形成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物时，作者尽量将反应过程中的电流密度降低，以获得低浓度的氮中心自由基，来尽可能使每一个氮中心自由基都能被自身化合物分子捕获进而实现C-N键的生成。至于低的电流密度我们是通过使用具有较大比表面积的石墨棒来实现的；与之相比的是作者在合成四芳基肼类化合物时，为了使反应过程中氮自由基的浓度足够高，将电流密度扩大了上万倍，在铂电极作分别作为电解过程中的阴极与阳极的条件下，作者以5毫安的恒定电流实现了该类化合物的合成。

紧接着作者又对底物范围的可扩展性进行了考察，实验表明不同官能团取代的底物在相应的电化学条件下均能较好适用。

图2 底物范围扩展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了研究反应的机理，作者做了大量的实验进行验证并根据文献报道，给出了可能的反应机理如下（图3）：

图3 反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者研究了化合物在光化学性质和生物学应用：

首先，测试了对人类癌细胞的抗菌活性和细胞毒性。几种化合物显示出高活性（表1）。例如，化合物15、34和12可分别抑制金黄色葡萄球菌，酿酒酵母和宫颈腺癌HeLa细胞的生长55％，49％和44％。同时，化合物8和29可以抑制肝癌细胞HepG2超过42％。此外，化合物8还可以将黑素瘤细胞系A375抑制53％ 吡啶并[1,2-a]苯并咪唑化合物的生物活性。

表1 吡啶并[1,2-a]苯并咪唑化合物的生物活性

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，化合物21在不同浓度下均具有较大的斯托克斯位移（约130 nm），具有很强的荧光增强作用，可潜在地应用于亚细胞成像（图4）。吗啉被视为溶酶体的靶向基团，因此增加了化合物21在溶酶体中的分布。为了研究亚细胞定位能力，将具有商业溶酶体示踪剂LysoTracker Red的化合物21应用于HeLa细胞。如图5所示，来自绿色通道的荧光信号与LysoTracker Red的荧光信号叠加得很好。此外，绿色通道和红色通道的荧光强度与高重叠Pearson系数为0.80和Mander重叠系数为0.81高度相关。因此，化合物21位于活细胞中的溶酶体中。

图4 化合物21在DMF中的吸收光谱和荧光发射光谱

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
 

图5 用化合物21（10μM）和LysoTracker Red染色的HeLa细胞的明场和荧光图像。a）明场图像，b）21，c）来自红色通道（溶酶体染色），d）明场，绿色和红色通道的叠加，e）HeLa细胞中与LysoTracker Red和21共同染色的线性感兴趣区域的强度分布

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，基于“推拉效应”和“离域作用”，从易得的原料中阐述了一种电化学可调谐的方法，提供了容易获得的分子间N-N偶联和分子内C-N键偶联的方法。新开发的方法代表了多样化合成的理想策略，并且可能在化学，生物医学和材料科学中得到利用。该工作以“Tunable Electrochemical C-N versus N-N Bond Formation of Nitrogen-Centered Radicals Enabled by Dehydrogenative Dearomatization: Biological Applications”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，同时被遴选为VIP文章。研究生吕士德与韩孝新为该文章共同第一作者，陈建宾教授为唯一通讯作者。研究工作得到中国国家自然科学基金（No. 21801144、81872744、51602164），山东省高等教育青年创新人才招募与培养计划，山东省自然科学基金（No. ZR2018BB017），山东省高校科研创新团队计划以及齐鲁工业大学的财政支持 （山东省科学院，编号0412048811）。

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